Lumateperone per schizofrenia e depressione con
un meccanismo complesso
ROBERTO COLONNA
NOTE E
NOTIZIE - Anno XIX – 05 novembre 2022.
Testi pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale
di Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie
o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione
“note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati
fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui
argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
Il lumateperone
è un nuovo farmaco approvato per il trattamento psichiatrico degli adulti affetti
da schizofrenia o da disturbo bipolare in fase depressiva, negli Stati Uniti prescritto
come monoterapia oppure associato a farmaci come i sali di litio –
ordinariamente impiegati nella fase eccitatoria del disturbo bipolare – e il
valproato sodico, considerato uno “stabilizzante dell’umore”[1]. Indicazioni
tanto diverse e distanti, se si ragiona secondo la ratio della
farmacoterapia psichiatrica classica che impiegava per le psicosi una dozzina
di classi di neurolettici (psicolettici) diversi (fenotiazinici, tioxantenici,
butirrofenonici, ecc.) con un effetto deprimente esercitato sul SNC
principalmente attraverso un’azione anti-dopaminergica, e per i disturbi
depressivi gli inibitori SSRI della ricaptazione della serotonina.
Il meccanismo
d’azione del lumateperone realizza effetti secondo una concezione terapeutica
che si discosta molto da quella tradizionale. Infatti, modula simultaneamente
neurotrasmettitori eccitatori tanto diversi quanto glutammato, serotonina e
dopamina, sempre implicati anche se con ruoli e alterazioni diverse nei più
gravi disturbi psichiatrici.
Gli studi
clinici fin qui condotti hanno dimostrato che il lumateperone attenua i sintomi
positivi della schizofrenia, riducendo anche alcune manifestazioni negative e segni
depressivi associati alla psicosi, oltre ad avere effetto socializzante. Nei
pazienti affetti da disturbo bipolare I e II, il lumateperone ha mostrato una
certa efficacia sulla fase depressiva.
Titulaer e
colleghi coordinati da Konradsson-Geuken, per studiare i meccanismi all’origine
della risposta clinica al lumateperone, hanno indagato gli effetti del farmaco
sulla segnalazione glutammatergica e dopaminergica nella corteccia prefrontale
mediale (mPFC) del ratto, ottenendo risultati molto significativi.
(Titulaer J. et al.,
Lumateperone-mediated effects on prefrontal glutamatergic receptor-mediated
neurotransmission: A dopamine D1 receptor dependent mechanism. European College
of Neuropsychopharmacology 62, 22-35, 2022 – Epub ahead of print doi: 10.1016/j.euroneuro.2022.06.009, 2022).
La provenienza degli autori è la seguente: Uppsala
University, Uppsala (Svezia); Section of
Neuropsychopharmacology, Karolinska Institute, Stockholm (Svezia);
Addiction Biology Unit, Department of Psychiatry and Neurochemistry, University
of Gothenburg, Gothenburg (Svezia); Intra-cellular
Therapies, Inc., New York, NY (USA).
Titualer e colleghi hanno studiato nella
corteccia prefrontale mediale (mPFC) del ratto gli effetti del lumateperone sui
sistemi neuronici eccitatori rilascianti glutammato e dopamina, e a questo fine
hanno impiegato il test CAR (conditioned avoidance response) per
determinare gli effetti simil-antipsicotici, lo studio elettrofisiologico in
vitro degli effetti della molecola sulle correnti indotte dai recettori del glutammato
AMPA e NMDA, sempre nei neuroni mPFC, e tecniche di microdialisi e amperometria
per misurare il rilascio di dopamina e glutammato, in questa stessa regione corticale
dei roditori.
I risultati, in estrema sintesi, dimostrano che il
lumateperone: 1) sopprime in modo significativo la CAR nel ratto, indicando un
effetto simil-antipsicotico; 2) facilita le correnti mediate dai recettori del
glutammato AMPA e NMDA nella mPFC in una modalità dopamina D1-dipendente; 3)
aumenta significativamente il rilascio di dopamina e glutammato nella mPFC di
ratto.
Nella misura in cui questi effetti si possono
estendere al cervello umano, la proprietà del lumateperone di attivare queste
vie può contribuire alla sua dimostrata efficacia nell’indurre miglioramenti sintomatologici
senza rilevanti effetti indesiderati nei disturbi psicotici e nella depressione
bipolare.
L’autore della nota ringrazia la
professoressa Ludovica R. Poggi per il contributo e invita alla lettura delle
recensioni di
argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del sito
(utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
Roberto Colonna
BM&L-05
novembre 2022
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Ufficio Firenze 1, in data 16 gennaio 2003 con codice fiscale 94098840484,
come organizzazione scientifica e culturale non-profit.
[1] La nostra scuola
neuroscientifica ha sollevato dubbi e riserve sul litio (carbonato di litio,
ecc.) – anche se lo si prescrive da oltre mezzo secolo – in quanto per uno ione
così piccolo e con le sue caratteristiche non si dispone di strumenti efficaci
per valutare effettivamente la diffusione e l’influenza sulla fisiologia
molecolare, cellulare e sistemica. La tossicità dell’acido valproico (valproato
sodico), dimostrata da numerosissimi studi quando era impiegato in neurologia come
antiepilettico, ne aveva determinato la restrizione prescrittiva; e tale
tossicità non è stata confutata o realmente ridimensionata da altri studi prima
che fosse autorizzato all’uso come psicofarmaco nel disturbo bipolare con funzione
di “stabilizzatore” dell’umore.